Apresenta os principais aspectos relacionados ao
xeroderma pigmentoso
Estrela
Dalva Baptista D´Aurea Machado
O xeroderma pigmentoso (XP) é uma doença autossômica
recessiva e rara, em que predomina a alta prevalência de neoplasias malignas de
pele, foi descrita pela primeira vez em 1874 por Heber e Kaposi. 1
Esta síndrome apresenta grande heterogeneidade genética relacionada ao defeito na via de reparo do DNA aos efeitos da radiação ultravioleta e certos agentes carcinogênicos químicos. Ensaios de complementação celular indicaram a existência de sete genes envolvidos: XPA a XPG, além desses há um tipo XP Variante que apresenta reparo normal, porém deficiência na fita de DNA polimerase envolvido. 2,3,4
O XP afeta igualmente ambos os sexos, apresentando maior prevalência nas populações de elevada taxa de consangüinidade, como japoneses, árabes e judeus. Nos EUA e Europa sua freqüência é de cerca de 1 caso para cada 250.000 indivíduos e no Japão é de 1 caso para cada 40.000 indivíduos.1,3
Os pacientes portadores desta síndrome apresentam elevada fotossensibilidade nas regiões da pele expostas à luz solar, resultando em um aumento da incidência de câncer de pele e alterações oftalmológicas. Anormalidades neurológicas progressivas podem ocorrer em cerca de 20% dos casos e aumento da freqüência de neoplasias não-cutâneas são relatadas. 2
Esta síndrome apresenta grande heterogeneidade genética relacionada ao defeito na via de reparo do DNA aos efeitos da radiação ultravioleta e certos agentes carcinogênicos químicos. Ensaios de complementação celular indicaram a existência de sete genes envolvidos: XPA a XPG, além desses há um tipo XP Variante que apresenta reparo normal, porém deficiência na fita de DNA polimerase envolvido. 2,3,4
O XP afeta igualmente ambos os sexos, apresentando maior prevalência nas populações de elevada taxa de consangüinidade, como japoneses, árabes e judeus. Nos EUA e Europa sua freqüência é de cerca de 1 caso para cada 250.000 indivíduos e no Japão é de 1 caso para cada 40.000 indivíduos.1,3
Os pacientes portadores desta síndrome apresentam elevada fotossensibilidade nas regiões da pele expostas à luz solar, resultando em um aumento da incidência de câncer de pele e alterações oftalmológicas. Anormalidades neurológicas progressivas podem ocorrer em cerca de 20% dos casos e aumento da freqüência de neoplasias não-cutâneas são relatadas. 2
Alterações Cutâneas
As lesões cutâneas estão presentes nos primeiros anos de
vida evoluindo de forma lenta e progressiva e estão diretamente relacionadas à
exposição solar; aos 18 meses cerca de 50% dos indivíduos afetados apresentam
lesões cutâneas nas áreas de exposição solar, aos quatro anos cerca de 75%, e aos
15 anos, 95%.
Apresentam elevada fotossensibilidade, cuja manifestação cutânea inicia-se em forma de eritema, descamação, hiperpigmentação difusa ou lesões efelidóides; evoluindo para despigmentação, telangiectasias, atrofia cutânea e ceratoses actínicas; e finalmente no aparecimento de neoplasias malignas cutâneas mais comumente baso e espino celulares, e em menor freqüência melanomas e sarcomas. 2,4
Apresentam elevada fotossensibilidade, cuja manifestação cutânea inicia-se em forma de eritema, descamação, hiperpigmentação difusa ou lesões efelidóides; evoluindo para despigmentação, telangiectasias, atrofia cutânea e ceratoses actínicas; e finalmente no aparecimento de neoplasias malignas cutâneas mais comumente baso e espino celulares, e em menor freqüência melanomas e sarcomas. 2,4
Alterações Oftalmológicas
Os indivíduos com XP podem apresentar: fotofobia,
conjuntivite, opacidade corneana, ectrópio e entrópio. Também podem ocorrer
papilomas nas conjuntivas e melanomas oculares foram relatados.
Alterações Neurológicas
Cerca de 20% dos indivíduos afetados apresentam alterações
neurológicas: retardo mental, microcefalia, surdez neuro-sensorial,
hiporeflexia, espasticidade e ataxia.
Outras Alterações
É descrito hipodesenvolvimento sexual, nanismo e aumento do
risco de outras neoplasias como tumores cerebrais, gástricos, pulmonares e
leucemia em pacientes com XP.
Genes Envolvidos
Os genes alterados no XP são os envolvidos no reparo por
excisão de nucleotídeos, quando ocorre dano no DNA pela radiação ultravioleta.
Participam desse sistema de reparo oito genes: sete genes estão envolvidos
diretamente no reparo por excisão de nucleotídeos (XPA, XPB, XPC, XPD, XPE,
XPF e XPG) e um gene está envolvido no reparo após a síntese (subtipo
variante, XPV). Existe uma correlação genótipo-fenótipo, cerca de 90% dos
casos possivelmente estão relacionados à mutação nos grupos A, C, D e V. Os grupos
F e G apresentam alterações oculares e cutâneas leves, os grupos C, E, F, G e V
raramente apresentam alterações neurológicas, o grupo A tem o quadro clínico
mais grave, com tumores de aparecimento mais precoce e doença neurológica e o
grupo C está associado com o aparecimento de melanoma. 4-6
Quadro 1 - Possível localização do gene, mecanismo de reparo
alterado e fenótipo no XP.2
Gene
|
Cromossomo
|
Mecanismo
alterado
|
Alterações
cutâneas
|
Alterações
oftalmológicas
|
Alterações
neurológicas
|
XPA
|
9q22.3
|
Reconhecimento
do dano no DNA
|
+
|
+
|
+
|
XPB
|
2q21
|
Fator de
transcrição TFIIH
|
+
|
+
|
+
|
XPC
|
3p25.1
|
Endonuclease
|
+/melanoma
|
+
|
-
|
XPD
|
19q13.2
|
Fator de
transcrição THIIH
|
+
|
+
|
tardias
|
XPE
|
11p12
|
Endonuclease
|
+
|
+
|
mínimas
|
XPF
|
16p13
|
Reconhecimento
do dano no DNA
|
+
|
-
|
raras
|
XPG
|
13q33
|
Endonuclease
|
leves
|
-
|
-
|
XPV
|
6p21.1
|
DNA
polimerase
|
+
|
-
|
Diagnóstico
O diagnóstico do XP é baseado nos achados clínicos da
doença. Testes clínicos laboratoriais geralmente são normais. O diagnóstico
pode ser confirmado por testes laboratoriais especiais através da análise do
dano do reparo de DNA em células de culturas expostas à radiação ultravioleta
obtido no pré-natal com material colhido na amniocentese.
O diagnóstico diferencial é necessário com porfiria,
Síndrome de Cockayne, Síndrome de Bloom e Síndrome de Rothmund Thomson,
Síndrome de Peutz Jeghers. 1,3.
Tratamento
O XP é uma doença incurável, a abordagem mais importante é a
proteção da pele e mucosas à exposição à radiação ultravioleta. O paciente deve
evitar atividades externas durante o dia, utilizar barreiras de proteção como
roupas especiais, bloqueador solar, óculos escuros e chapéu.
O exame dermatológico deve ser rotineiro a depender da expressão clínica, sendo que todos os familiares devem ser examinados e orientados a realizar autoexame da pele para a detecção precoce de lesões. Na existência de lesões proceder conforme propedêutica preconizada, para lesões precoces: tratamentos cáusticos, medicamentos tópicos, cirúrgicos e ou crio terapia com nitrogênio liquido; para lesões tumorais: cirurgia, radioterapia, quimioterapia e ou laser terapia. Tem sido utilizado retinóides orais na tentativa de reduzir e prevenir lesões com resultados ainda difíceis de se quantificar. O uso da radioterapia deve ser reservado para tratamento paliativo, uma vez que pode induzir a formação de novas lesões. Está em estudo a utilização do denVT4 endonuclease tópico (terapia genética). Os pacientes devem ter acompanhamento semestral ou anual oftalmológico e neurológico. É imprescindível o aconselhamento genético e o suporte psicossocial destes indivíduos. 1-3.
O exame dermatológico deve ser rotineiro a depender da expressão clínica, sendo que todos os familiares devem ser examinados e orientados a realizar autoexame da pele para a detecção precoce de lesões. Na existência de lesões proceder conforme propedêutica preconizada, para lesões precoces: tratamentos cáusticos, medicamentos tópicos, cirúrgicos e ou crio terapia com nitrogênio liquido; para lesões tumorais: cirurgia, radioterapia, quimioterapia e ou laser terapia. Tem sido utilizado retinóides orais na tentativa de reduzir e prevenir lesões com resultados ainda difíceis de se quantificar. O uso da radioterapia deve ser reservado para tratamento paliativo, uma vez que pode induzir a formação de novas lesões. Está em estudo a utilização do denVT4 endonuclease tópico (terapia genética). Os pacientes devem ter acompanhamento semestral ou anual oftalmológico e neurológico. É imprescindível o aconselhamento genético e o suporte psicossocial destes indivíduos. 1-3.
Referências
1 Vieira SC, Lara JRL, Lopes MMF, Teshirogi EY, Calvis LA.
Xeroderma pigmentoso: Experiência do Hospital AC Camargo. Acta Oncol. Bras
1997; 17: 62-6.
2 Llereba Jr JC. Síndromes de predisposição ao câncer associado a defeitos de reparo do DNA. In: Louro ID. Genética molecular do câncer. São Paulo, MSG Produção Editorial, 2002:129-42.
3 Kraemer KH. Cellular hypersensitivity and DNA repair. In: Freedberg IM, Eisen AZ. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. New Yorl, McGraw-Hill, 2003:1791-811.
4 Tang LY. Xeroderma pigmentosum p48 gene entrances global genomic repair and supresses UVinduced mutagenesis. Molec Cel 2000; 5: 737-44.
5 Dubaele S, De Santis LP, Bienstock RT. Basal transcriptin defect discriminates between xeroderma pigmentosum and trichothiodystrophy in XPD patients. Mol Cell 2003;11:1635-46.
6 Ishibashi T, Kimura S, Yamamoto T. Rice UV - damaged DNA binding protein homologues are most abundant in proliferating tissues. Gene 2003; 308:79-87.
2 Llereba Jr JC. Síndromes de predisposição ao câncer associado a defeitos de reparo do DNA. In: Louro ID. Genética molecular do câncer. São Paulo, MSG Produção Editorial, 2002:129-42.
3 Kraemer KH. Cellular hypersensitivity and DNA repair. In: Freedberg IM, Eisen AZ. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. New Yorl, McGraw-Hill, 2003:1791-811.
4 Tang LY. Xeroderma pigmentosum p48 gene entrances global genomic repair and supresses UVinduced mutagenesis. Molec Cel 2000; 5: 737-44.
5 Dubaele S, De Santis LP, Bienstock RT. Basal transcriptin defect discriminates between xeroderma pigmentosum and trichothiodystrophy in XPD patients. Mol Cell 2003;11:1635-46.
6 Ishibashi T, Kimura S, Yamamoto T. Rice UV - damaged DNA binding protein homologues are most abundant in proliferating tissues. Gene 2003; 308:79-87.
The Cancer
Genome Anatomy Project (CGAP) - National Cancer Institute, USA
http://www.ncbi.nlm.nih.gov//ncicgap/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov//ncicgap/
Cancer
Genetics Web
Banco de Dados do Genoma Humano
OMIM –
Online Mendelian Inheritance in Man
Catálogo dos genes humanos e alterações genéticas editado
pelo dr Dr. Victor A. McKusick e seus colegas do Johns Hopkins
The Tumor Gene Database
Contém informações sobre genes que são alvos de mutação. O
objetivo é fornecer fatores sobre genes relacionados ao desenvolvimento de
tumores.
Nenhum comentário:
Postar um comentário